Por Anne Trafton Investigadores del MIT y del Instituto de Cáncer Dana-Farber han descubierto que una clase de péptidos expresados ​​en células de cáncer de páncreas podría ser un objetivo prometedor para las terapias con células T y otros enfoques que atacan los tumores pancreáticos. Estas moléculas, conocidas como péptidos crípticos, se producen a partir de secuencias del genoma que no se creía que codificaran proteínas. Estos péptidos también se encuentran en algunas células sanas, pero en este estudio, los investigadores identificaron unos 500 que parecen estar presentes únicamente en tumores pancreáticos. Los investigadores también demostraron que podían generar células T dirigidas a dichos péptidos. Estas células T fueron capaces de atacar organoides tumorales pancreáticos derivados de células de pacientes y ralentizaron significativamente el crecimiento tumoral en un estudio con ratones. El cáncer de páncreas es uno de los cánceres más difíciles de tratar. Este estudio identifica una vulnerabilidad inesperada en las células cancerosas del páncreas que podríamos aprovechar terapéuticamente, afirma Tyler Jacks, profesor de Biología David H. Koch en el MIT y miembro del Instituto Koch para la Investigación Integral del Cáncer. Jacks y William Freed-Pastor, médico científico del Centro Familiar Hale para la Investigación del Cáncer de Páncreas del Instituto Oncológico Dana-Farber y profesor adjunto de la Facultad de Medicina de Harvard, son los autores principales del estudio, que se publica hoy en Science . Zackery Ely, doctor (promoción 2022), y Zachary Kulstad, extécnico de investigación del Instituto Oncológico Dana-Farber y del Instituto Koch, son los autores principales del artículo. Péptidos crípticos El cáncer de páncreas tiene una de las tasas de supervivencia más bajas de todos los tipos de cáncer: alrededor del 10 por ciento de los pacientes sobreviven cinco años después del diagnóstico. La mayoría de los pacientes con cáncer de páncreas reciben una combinación de cirugía, radioterapia y quimioterapia. Los tratamientos de inmunoterapia, como los inhibidores del bloqueo de puntos de control, diseñados para estimular las propias células T del organismo para que ataquen las células tumorales, no suelen ser eficaces contra los tumores pancreáticos. Sin embargo, las terapias que utilizan células T diseñadas para atacar tumores han demostrado resultados prometedores en ensayos clínicos. Estas terapias implican la programación del receptor de células T (TCR) para que reconozca un péptido o antígeno específico presente en las células tumorales. Se están realizando numerosos esfuerzos para identificar las dianas más eficaces, y los investigadores han descubierto algunos antígenos prometedores que consisten en proteínas mutadas que suelen aparecer al secuenciar los genomas del cáncer de páncreas. En el nuevo estudio, el equipo del MIT y Dana-Farber quería ampliar esa búsqueda a muestras de tejido de pacientes con cáncer de páncreas, utilizando inmunopeptidómica, una estrategia que implica extraer los péptidos presentados en la superficie celular y luego identificarlos mediante espectrometría de masas. Utilizando muestras tumorales de aproximadamente una docena de pacientes, los investigadores crearon organoides: crecimientos tridimensionales que replican parcialmente la estructura del páncreas. El análisis inmunopeptidómico, dirigido por Jennifer Abelin y Steven Carr en el Instituto Broad, reveló que la mayoría de los antígenos nuevos presentes en los organoides tumorales eran antígenos crípticos. Si bien se han observado péptidos crípticos en otros tipos de tumores, esta es la primera vez que se encuentran en tumores pancreáticos. Cada tumor expresó un promedio de unos 250 péptidos crípticos y, en total, los investigadores identificaron alrededor de 1.700 péptidos crípticos. "Una vez que empezamos a recopilar los datos, quedó claro que esta era, con diferencia, la nueva clase de antígenos más abundante, y por eso nos centramos en ella", afirma Ely. Los investigadores analizaron tejidos sanos para determinar si alguno de estos péptidos crípticos se encontraba en células normales. Descubrieron que aproximadamente dos tercios de ellos también se encontraban en al menos un tipo de tejido sano, dejando unos 500 que parecían estar restringidos a las células de cáncer de páncreas. “Esos son los que creemos que podrían ser muy buenos objetivos para futuras inmunoterapias”, dice Freed-Pastor. Células T programadas Para probar si estos antígenos podrían tener potencial como objetivos para tratamientos basados ​​en células T, los investigadores expusieron alrededor de 30 de los antígenos específicos del cáncer a células T inmaduras y descubrieron que 12 de ellos podían generar grandes poblaciones de células T dirigidas a esos antígenos. Los investigadores diseñaron una nueva población de linfocitos T para expresar dichos receptores. Estos linfocitos T modificados fueron capaces de destruir organoides cultivados a partir de células tumorales pancreáticas derivadas de pacientes. Además, cuando los investigadores implantaron los organoides en ratones y los trataron con los linfocitos T modificados, el crecimiento tumoral se ralentizó significativamente. Esta es la primera vez que se ha demostrado el uso de linfocitos T dirigidos a péptidos crípticos para destruir células tumorales pancreáticas. Si bien los tumores no se erradicaron por completo, los resultados son prometedores, y es posible que la capacidad de destrucción de los linfocitos T se refuerce en trabajos futuros, afirman los investigadores. El laboratorio de Freed-Pastor también está empezando a trabajar en una vacuna dirigida a algunos de los antígenos crípticos, lo que podría ayudar a estimular las células T de los pacientes para que ataquen los tumores que expresan dichos antígenos. Dicha vacuna podría incluir una colección de los antígenos identificados en este estudio, incluyendo aquellos que se encuentran frecuentemente en múltiples pacientes. Este estudio también podría ayudar a los investigadores a diseñar otros tipos de terapia, como los activadores de células T: anticuerpos que se unen a un antígeno en un lado y a las células T en el otro, lo que les permite redirigir cualquier célula T para matar células tumorales. Los investigadores afirman que es probable que cualquier posible vacuna o terapia con células T tarde algunos años en probarse en pacientes. La investigación fue financiada en parte por el Centro Familiar Hale para la Investigación del Cáncer de Páncreas, la Fundación Lustgarten, Stand Up To Cancer, la Red de Acción contra el Cáncer de Páncreas, el Fondo Burroughs Wellcome, un premio Conquer Cancer Young Investigator, los Institutos Nacionales de Salud y el Instituto Nacional del Cáncer.