Por Linda Wang El cáncer de páncreas es uno de los tipos de cáncer más mortales, y la mayoría de los pacientes se diagnostican cuando la enfermedad ya se ha propagado por todo el organismo. La tasa de supervivencia a cinco años en los casos metastásicos ronda el 2-3%, y la mediana de supervivencia suele medirse en meses en lugar de años. Ahora, investigadores de la UCLA han diseñado una novedosa inmunoterapia que podría ofrecer nuevas esperanzas para una enfermedad que se ha mantenido obstinadamente resistente a los avances terapéuticos durante décadas. En un estudio publicado en PNAS, el equipo detalla cómo la terapia, llamada terapia celular CAR-NKT, puede rastrear y destruir tumores pancreáticos incluso después de que hayan metastatizado a otros órganos. “El desarrollo de una terapia que ataque tanto al tumor primario como a sus metástasis en estudios preclínicos —una que esté lista para usar— representa un cambio fundamental en cómo podríamos tratar esta enfermedad”, afirmó la autora principal, la Dra. Lili Yang, profesora de microbiología, inmunología y genética molecular y miembro del Centro Eli y Edythe Broad de Medicina Regenerativa e Investigación de Células Madre de la UCLA. La terapia utiliza células inmunitarias modificadas genéticamente que pueden producirse en masa a partir de células madre sanguíneas donadas y almacenarse listas para usar. Este enfoque ofrece una opción de tratamiento de disponibilidad inmediata a un precio aproximado de 5000 dólares por dosis, una fracción del costo de las terapias celulares personalizadas actuales, que pueden ascender a cientos de miles de dólares y requerir semanas de tiempo de fabricación, algo que muchos pacientes con cáncer de páncreas simplemente no tienen. Rompiendo la fortaleza del cáncer Las terapias con células CAR-T han revolucionado el tratamiento de ciertos cánceres de la sangre, pero han tenido dificultades para combatir tumores sólidos como el cáncer de páncreas. Los tumores pancreáticos construyen una densa barrera protectora de tejido conectivo y células inmunitarias supresoras que impiden que las células terapéuticas lleguen al cáncer. Aún más difícil, estos tumores son expertos en camuflarse, modificando constantemente sus marcadores moleculares para evadir la detección. Para superar estos obstáculos, el equipo de Yang aprovecha un tipo de célula inmunitaria poco común pero potente, las células T asesinas naturales invariantes (NKT). Al estar equipadas con un receptor de antígeno quimérico (CAR) dirigido a la mesotelina (una proteína presente en las células de cáncer de páncreas), estas células adquieren la capacidad de atacar tumores mediante múltiples mecanismos independientes simultáneamente. “Básicamente, estamos rodeando el tumor sin ninguna vía de escape”, afirmó el Dr. Yanruide (Charlie) Li, primer autor e investigador postdoctoral del Programa de Formación del Centro de Investigación de Células Madre Broad de la UCLA. “Incluso cuando el cáncer intenta evadir una vía de ataque modificando su firma molecular, nuestra terapia lo ataca desde múltiples ángulos a la vez. El tumor simplemente no se adapta con la suficiente rapidez”. Llegar a los tumores dondequiera que se propaguen Uno de los aspectos más desafiantes del cáncer de páncreas metastásico es que los tumores diseminados en los pulmones y el hígado son notoriamente difíciles de alcanzar e infiltrar para las células inmunitarias. Las células CAR-T convencionales a menudo se bloquean fuera de los focos tumorales, incapaces de penetrar las densas barreras tisulares. El equipo de UCLA probó su terapia utilizando modelos preclínicos avanzados diseñados específicamente para imitar las duras condiciones del cáncer de páncreas humano, un paso fundamental que establece un estándar de éxito más alto que los enfoques de prueba estándar. “Muchos tratamientos que parecían prometedores en modelos de laboratorio más sencillos han fracasado por completo en pacientes”, afirmó el Dr. Caius Radu, colaborador del estudio y profesor de farmacología molecular y médica de la UCLA. “Utilizamos modelos ortotópicos, donde los tumores crecen en el páncreas, y modelos metastásicos dirigidos al hígado, uno de los sitios de propagación más comunes y mortales. El hecho de que esta terapia funcionara en ambos entornos es realmente alentador”. En estas rigurosas pruebas, las células CAR-NKT demostraron notables capacidades de localización en tumores. “Estas células expresan altos niveles de receptores de quimiocinas, sistemas de GPS moleculares que las guían directamente a las localizaciones del tumor”, explicó Li. Cuando el tumor está en el pulmón, se dirigen al pulmón. Cuando está en el páncreas, se dirigen al páncreas. Buscan activamente el cáncer y se infiltran allí donde se esconde”. Al probarse en diferentes modelos murinos de cáncer de páncreas, incluyendo tumores que crecían en el páncreas, tumores que se habían propagado a otros órganos y tumores subcutáneos, la terapia ralentizó sistemáticamente el crecimiento tumoral y prolongó la supervivencia. Las células terapéuticas mantuvieron su capacidad anticancerígena incluso en el entorno tumoral agresivo e inflamatorio y mostraron mínimos signos de agotamiento, un problema común que provoca la pérdida de eficacia de otras terapias celulares con el tiempo. Ingeniería de accesibilidad universal Más allá de sus múltiples capacidades para combatir el cáncer, la plataforma aborda las barreras clave que han limitado el acceso a la terapia celular: tiempo, complejidad de fabricación y costo. Las inmunoterapias celulares actuales consisten en recolectar las células inmunitarias de cada paciente, enviarlas a centros especializados para su modificación genética y, semanas después, reintroducirlas en el paciente. Para los pacientes con cáncer de páncreas, en particular aquellos en etapas avanzadas, un retraso de varias semanas en el tratamiento puede ser devastador. El equipo de Yang adopta un enfoque fundamentalmente diferente. Dado que las células NKT son compatibles de forma natural con cualquier sistema inmunitario sin causar reacciones de rechazo peligrosas, pueden producirse en masa a partir de células madre sanguíneas donadas mediante un sistema escalable. Un donante podría proporcionar suficientes células para miles de tratamientos. Un producto para combatir múltiples tipos de cáncer Dado que la terapia se dirige a la mesotelina —una proteína que también se expresa considerablemente en los cánceres de mama, ovario y pulmón—, el mismo producto celular podría tratar múltiples tipos de cáncer. El equipo ya ha demostrado la eficacia de la terapia contra el cáncer de mama triple negativo y el cáncer de ovario en estudios preclínicos separados. “Casi a diario nos llegan noticias de personas que quieren saber si nuestra nueva terapia celular puede ayudar a tratar a sus seres queridos”, dijo Li. “Satisfacer esta necesidad médica crítica insatisfecha es lo que nos motiva”. Con todos los estudios preclínicos ahora completados, el equipo se está preparando para presentar solicitudes a la Administración de Alimentos y Medicamentos para comenzar los ensayos clínicos. “Los pacientes con cáncer de páncreas necesitan mejores opciones de tratamiento ahora”, afirmó Yang, quien también es miembro del Centro Oncológico Integral Jonsson de UCLA Health. “Hemos desarrollado una terapia potente, segura, escalable y asequible. El siguiente paso crucial es demostrar que puede ofrecer los mismos resultados en pacientes que hemos visto en nuestro trabajo preclínico”. Los autores adicionales incluyen: Xinyuan Shen, Enbo Zhu, Zhe Li, Jie Huang, Thuc Le y Catrina Tran. La investigación fue apoyada por el Instituto de Medicina Regenerativa de California, el Departamento de Defensa, el Centro de Investigación de Células Madre Broad de la UCLA, el Wendy Ablon Trust, el Instituto Parker de Inmunoterapia del Cáncer, el Departamento de Microbiología, Inmunología y Genética Molecular de la UCLA, la Oficina del Rector de la UCLA y el Centro de Microbioma Goodman-Luskin de la UCLA.