“Me acuerdo de ese momento terrible en que empezó a «irse». Daba vueltas sin parar por la casa, como en busca de algo imposible de encontrar. Me acuerdo de la última frase que escribió: «No he salido de mi noche»…” –Annie Ernaux* El epígrafe de la escritora francesa Annie Ernaux, en No he salido de mi noche, un diario intimista acerca de la enfermedad de Alzheimer que padeció su madre a lo largo de dos años y medio, un padecimiento habitado de olvidos, problemas de lenguaje, desorientación, cambios en el estado de ánimo, pérdida de habilidades previamente adquiridas, desmemoria de lugares habituales y nombres de personas cercanas, por citar algunas características. La enfermedad de Alzheimer es la demencia más común que afecta a personas adultas mayores. La Organización Mundial de la Salud (OMS) calcula que a nivel global aproximadamente 60 millones de personas viven con Alzheimer, de las cuales 8.1 por ciento son mujeres y 5.4 por ciento hombres mayores de 65 años, en ambos géneros. En México, de acuerdo con datos de la Secretaría de Salud, aproximadamente un millón 300 mil personas padecen la enfermedad de Alzheimer, cifra que representa entre 60 y 70 por ciento de los diagnósticos de demencia y afecta con mayor frecuencia a las personas mayores de la misma edad promedio en la estadística internacional, 65 años. Esta enfermedad neurológica, considerada de prioritaria atención mundial, se debe a cambios en el cerebro por la presencia de la proteína llamada beta amiloide que se acumula frecuentemente en el lóbulo temporal. Dicha proteína provoca inflamación y muerte progresiva de neuronas. La OMS calcula que para 2030, en el mundo habrá 78 millones de personas con esta enfermedad sobre la cual se investiga internacional y nacionalmente; las pesquisas apuntan hacia tratamientos efectivos que curen o detengan su progresión. Las y los pacientes con la enfermedad de Alzheimer requieren medicamentos que estimulen y ayuden a prolongar la vida de las neuronas de la memoria, para mejorar su calidad de vida. Bajo ese contexto, estudiantes e investigadores del CICESE se suman a generar conocimiento en nanotecnología que a futuro pueda derivar en aportes a la nanomedicina, que se ha convertido en un campo prometedor para el desarrollo de nuevos nanosistemas para la entrega controlada y dirigida de medicamentos al cerebro. En el abordaje de cómo tratar enfermedades ligadas al cerebro, el gran reto es cruzar la barrera hematoencefálica, esta frontera que protege y aísla, esta pequeña capa de células endoteliales que forman parte de la pared de los vasos sanguíneos que irrigan el encéfalo. Aportar a la nanomedicina implica ciencia básica. En primer lugar, un proceso que incluye modelos experimentales in vitro, es decir, en cultivos celulares contenidos en cajas Petri en un ambiente controlado. A este primer paso, decisivo como los planos y los cimientos de una casa en construcción, seguirán otras fases: modelos experimentales in vivo –con animales–, investigación clínica –con humanos– en varias fases (de la 0 a la IV) y múltiples pruebas hasta evaluar el nuevo fármaco. Todas las fases de experimentación, con cualquier ser vivo, siempre se desarrollan bajo regulaciones éticas. De 2021 a 2024 En el CICESE, en febrero de 2024, Alondra Vargas Barona defendió su tesis “Nanopartículas híbridas cargadas con un compuesto bioactivo y su efecto en biomarcadores neuroinflamatorios como potencial tratamiento de la enfermedad de Alzheimer” con la cual obtuvo el grado de Maestra en Ciencias de la Vida. De su tesis, resultó el artículo “Lipid–polymer hybrid nanoparticles loaded with N-acetylcysteine for the modulation of neuroinflammatory biomarkers in human iPSC-derived PSEN2 (N141I) astrocytes as a model of Alzheimer’s disease”, que fue publicado en tiempo casi récord (cinco semanas) en el Journal of Materials Chemistry B, una revista Q1 y con factor de impacto de 7. El artículo fue tan bien recibido por los revisores y el editor, que en la contraportada de la revista se destacó la imagen y una breve descripción del Laboratorio de Biomateriales y del equipo de investigación liderado por la doctora Ana Bertha Castro Ceseña. La idea de trabajar en este tema nació en 2021, narra Ana Bertha Castro, cuando junto con Gabriela Carballo López, en aquel entonces estudiante de la maestría en Ciencias de la Vida, empezamos a trabajar, en saliva, con un método de detección de un biomarcador de la enfermedad de Alzheimer porque los síntomas empiezan a aparecer aproximadamente 20 años antes de la enfermedad, cuando esos olvidos “naturales” (¿dónde dejé las llaves?, ¿qué iba a hacer?) dejan de ser “esporádicos” y se tornan constantes. En un segundo trabajo, con el estudiante de nanociencias Carlos Guzmán Uribe nos centramos en los puntos cuánticos de carbono, que en el campo de la medicina se están aprovechando para la administración precisa de fármacos. Los puntos cuánticos de carbono poseen la capacidad de emitir longitudes de onda de luz específicas en función de su tamaño lo cual permite un seguimiento muy preciso de la distribución de los fármacos dentro del organismo. Con Alondra Vargas, continúa Ana Bertha Castro, investigadora por México adscrita al Departamento de Innovación Biomédica del CICESE, acordamos dejar los puntos cuánticos de lado y asumir el reto de sintetizar un vehículo que proteja al compuesto bioactivo. Optamos por una molécula que ya conocemos y con la cual tenemos experiencia en el laboratorio, que es la N-acetilcisteína (NAC), un compuesto muy noble porque tiene actividad antioxidante. Por primera vez, trabajamos con células pluripotentes inducidas de una mujer diagnosticada con la enfermedad de Alzheimer, una mujer de 81 años. El trabajo de tesis de Alondra se centró en crear y probar nanopartículas híbridas de lípido-polímero (LPHNP) conjugadas con transferrina (Tf), para facilitar el cruce de la barrera hematoencefálica, y cargadas con N-acetilcisteína (NAC) por su efecto antiinflamatorio. Las nanopartículas se sintetizaron y se realizó su caracterización fisicoquímica. Posteriormente, se desarrolló un modelo in vitro que involucró astrocitos humanos derivados de células troncales pluripotentes inducidas de una paciente diagnosticada con la enfermedad de Alzheimer, que se llevó a un estado reactivo mediante estimulación con lipopolisacáridos. Los resultados con este cultivo celular mostraron que las nanopartículas híbridas de lípido-polímero conjugadas con transferrina y cargadas con N-acetilcisteína modulaban favorablemente la expresión de dos genes proinflamatorios y redujeron la secreción de dos citocinas proinflamatorias. Los resultados de ambos casos se compararon con el grupo de células que no recibieron ningún tratamiento e indican el potencial de las nanopartículas híbridas de lípido-polímero conjugadas con transferrina y cargadas con N-acetilcisteína para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Después de los aprendizajes con la tesis de Alondra Vargas, particularmente trabajando con N-acetilcisteína, vimos que éste tiene el potencial para utilizarse en enfermedades neurodegenerativas; sin embargo, ahora es importante administrarlo a través de un vehículo que lo protegiera y retomamos los puntos cuánticos en una nueva tesis. “Con N-acetilcisteína ya teníamos un buen antecedente en el Laboratorio de Biomateriales, al lograr la cicatrización de heridas y la enfermedad por hígado graso no alcohólico. (https://todos.cicese.mx/sitio/noticia.php?stat=Cv&n=2048) Comprobada su actividad antioxidante habría que trabajar en el vehículo que lo entregará”, explica Ana Bertha Castro. José Horacio Silvestre Martínez en plena pandemia (2020) realizó su tesis de ingeniería en nanotecnología (Universidad Tecnológica Emiliano Zapata del Estado de Morelos) en el diseño de un fármaco mediante simulación para inhibir una enzima relacionada con la enfermedad de Alzheimer, bajo la dirección de la doctora Ana Bertha Castro y del Dr. Sergio Águila. Motivado por los resultados, Horacio Silvestre ahora estudia la maestría en nanociencias CICESE-UNAM Al ingresar al posgrado, Horacio retomó el tema del Alzheimer que incluye un modelo experimental y los puntos cuánticos de carbono. La pequeñez del punto cuántico, que mide alrededor de ocho nanómetros (un cabello humano mide alrededor de cien mil nanómetros), hace posible atravesar la barrera hematoencefálica y debido a su carácter antioxidante promete tratamientos más efectivos y menos invasivos para esta enfermedad. Bajo la codirección de Ana Bertha Castro (CICESE) y Karina del Carmen Lugo Ibarra, de la UABC, continúan las pesquisas. “Decidimos buscar un compuesto antioxidante, comenta Ana Bertha Castro; la doctora Karina nos propuso utilizar un compuesto proveniente del mar, particularmente de algas pardas. Empezamos a investigar sus compuestos y llegamos a los carotenoides; estamos utilizando la fucoxantina porque nos interesa principalmente su capacidad antioxidante y neuroprotectora”. Actualmente, Horacio Silvestre trabaja con peces cebra. Al inyectar las nanopartículas, dado que el punto cuántico irradia luz, se puede observar si el activo llegó al cerebro o está disperso en el cuerpo del pez cebra. Necesitamos ver si cruzan la barrera hematoencefálica; la evaluación del efecto es muy importante porque, al igual que Alondra Vargas, Horacio Silvestre trabaja con células pluripotentes inducidas de una mujer diagnosticada con la enfermedad de Alzheimer. Horacio empezó para hacer pruebas con astrocitos de rata, luego con los astrocitos de células humanas. Esos cultivos primarios son muy delicados. Para esta investigación, Ana Bertha Castro y Karina del Carmen compraron un equipo de microinyección con el cual Horacio inyecta estas nanopartículas en el vitelo del pez cebra, acción que debe realizarse cuando el organismo está transparente, en su etapa larvaria, con el propósito de ver si la sustancia inyectada, la nanopartícula, efectivamente atravesó la barrera hematoencefálica para llegar al cerebro. No se está induciendo la enfermedad en el pez, solamente se quiere probar si el vehículo llega exactamente a dónde se quiere. “Esa barrera es el gran reto a nivel mundial. Necesitamos que las nanopartículas estén conjugadas con unos ligandos, que son como las llaves que van a abrir cerrojos (los receptores) que están en la barrera hematoencefálica. Si llevamos la llave correcta podremos traspasar la barrera hematoencefálica”. Mucho por hacer Actualmente, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó el Lecanemab, un medicamento que parece retrasar el deterioro mental en personas con Alzheimer en etapa temprana. Fue aprobado de manera acelerada, como las vacunas cuando experimentamos la pandemia por covid 19, dada la relevancia de la enfermedad a nivel mundial. En centros de investigación, como el CICESE, se avanza desde la ciencia básica, con modelos in vitro que son pruebas básicas y fundamentales, en la investigación. “Entre más nos vayamos acercando, a nivel in vitro, en simular el microambiente de la enfermedad, habrá mayores probabilidades de éxito en las siguientes pruebas.” En enfermedades neurodegenerativas es común observar que lo que funcionó bien in vitro, no resulta en modelos in vivo. Conllevan varios aspectos; considerar todos contribuye a incrementar las probabilidades de éxito en etapas posteriores de la investigación hacia la urgente carrera de contribuir con medicamentos para tratar enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer. En Estados Unidos y en Europa hay mucho interés por resultados robustos básicos que validen que vale la pena continuar investigando. Estamos trabajando con herramientas novedosas; necesitamos recursos y vencer barreras para poder avanzar en nuestra investigación. En Estados Unidos y en Europa hay más desarrollo. En México estamos trabajando arduamente; no faltan ideas, ni voluntad, sino presupuesto y superar trabas a veces tan simples como poder importar equipo e insumos. Avanzar en la investigación así nos lleva a rebuscar mucho, a encontrar otras vías, más largas. El dilema está entre hacer mis propios zapatos o ir a la zapatería a comprarlos. *Ernaux, Annie, No he salido de mi noche, Ed. Insurgentes, p. 23.