Por Anne Trafton Hay muchos medicamentos que los anestesiólogos pueden usar para inducir la inconsciencia en los pacientes. La forma exacta en que estos medicamentos hacen que el cerebro pierda el conocimiento ha sido una pregunta de larga data, pero los neurocientíficos del MIT ahora han respondido a esa pregunta para un medicamento anestésico de uso común. Utilizando una técnica novedosa para analizar la actividad de las neuronas, los investigadores descubrieron que el fármaco propofol induce la inconsciencia al alterar el equilibrio normal del cerebro entre la estabilidad y la excitabilidad. La droga hace que la actividad cerebral se vuelva cada vez más inestable, hasta que el cerebro pierde el conocimiento. "El cerebro tiene que operar en el filo de la navaja entre la excitabilidad y el caos. Tiene que ser lo suficientemente excitable como para que sus neuronas se influyan entre sí, pero si se vuelve demasiado excitable, se convierte en un caos. El propofol parece interrumpir los mecanismos que mantienen al cerebro en ese estrecho rango operativo", dice Earl K. Miller, profesor Picower de Neurociencia y miembro del Instituto Picower para el Aprendizaje y la Memoria del MIT. Los nuevos hallazgos, publicados en Neuron, podrían ayudar a los investigadores a desarrollar mejores herramientas para monitorear a los pacientes mientras se someten a anestesia general. Miller e Ila Fiete, profesora de ciencias cerebrales y cognitivas, directora del Centro de Neurociencia Computacional Integrativa K. Lisa Yang (ICoN) y miembro del Instituto McGovern para la Investigación del Cerebro del MIT, son los autores principales del nuevo estudio. El estudiante graduado del MIT Adam Eisen y el postdoctorado del MIT Leo Kozachkov son los autores principales del artículo. Pérdida del conocimiento El propofol es un fármaco que se une a los receptores GABA en el cerebro, inhibiendo las neuronas que tienen esos receptores. Otros fármacos anestésicos actúan sobre diferentes tipos de receptores, y el mecanismo de cómo todos estos fármacos producen inconsciencia no se comprende completamente. Miller, Fiete y sus estudiantes plantearon la hipótesis de que el propofol, y posiblemente otros medicamentos anestésicos, interfieren con un estado cerebral conocido como "estabilidad dinámica". En este estado, las neuronas tienen suficiente excitabilidad para responder a nuevos estímulos, pero el cerebro es capaz de recuperar rápidamente el control y evitar que se exciten demasiado. Estudios previos sobre cómo los medicamentos anestésicos afectan este equilibrio han encontrado resultados contradictorios: algunos sugirieron que durante la anestesia, el cerebro cambia para volverse demasiado estable y no responde, lo que conduce a la pérdida de conciencia. Otros descubrieron que el cerebro se vuelve demasiado excitable, lo que lleva a un estado caótico que resulta en la inconsciencia. Parte de la razón de estos resultados contradictorios es que ha sido difícil medir con precisión la estabilidad dinámica en el cerebro. Medir la estabilidad dinámica a medida que se pierde la conciencia ayudaría a los investigadores a determinar si la inconsciencia es el resultado de demasiada estabilidad o muy poca estabilidad. En este estudio, los investigadores analizaron las grabaciones eléctricas realizadas en los cerebros de los animales que recibieron propofol durante un período de una hora, durante el cual perdieron gradualmente la conciencia. Las grabaciones se realizaron en cuatro áreas del cerebro que están involucradas en la visión, el procesamiento del sonido, la conciencia espacial y la función ejecutiva. Estas grabaciones cubrieron solo una pequeña fracción de la actividad general del cerebro, por lo que para superar eso, los investigadores utilizaron una técnica llamada incrustación de retraso. Esta técnica permite a los investigadores caracterizar sistemas dinámicos a partir de mediciones limitadas aumentando cada medición con mediciones que se registraron anteriormente. Con este método, los investigadores pudieron cuantificar cómo responde el cerebro a las entradas sensoriales, como los sonidos, o a las perturbaciones espontáneas de la actividad neuronal. En el estado normal, despierto, la actividad neuronal se dispara después de cualquier entrada y luego vuelve a su nivel de actividad básico. Sin embargo, una vez que comenzó la dosificación de propofol, el cerebro comenzó a tardar más en volver a su línea de base después de estas entradas, permaneciendo en un estado demasiado excitado. Este efecto se hizo cada vez más pronunciado hasta que los animales perdieron el conocimiento. Esto sugiere que la inhibición de la actividad neuronal del propofol conduce a una inestabilidad creciente, lo que hace que el cerebro pierda la conciencia, dicen los investigadores. Mejor control de la anestesia Para ver si podían replicar este efecto en un modelo computacional, los investigadores crearon una red neuronal simple. Cuando aumentaron la inhibición de ciertos nodos en la red, como lo hace el propofol en el cerebro, la actividad de la red se desestabilizó, similar a la actividad inestable que los investigadores vieron en los cerebros de los animales que recibieron propofol. "Observamos un modelo de circuito simple de neuronas interconectadas, y cuando aumentamos la inhibición en eso, vimos una desestabilización. Entonces, una de las cosas que estamos sugiriendo es que un aumento en la inhibición puede generar inestabilidad, y eso está relacionado con la pérdida de conciencia", dice Eisen. Como explica Fiete, "este efecto paradójico, en el que aumentar la inhibición desestabiliza la red en lugar de silenciarla o estabilizarla, se produce debido a la desinhibición. Cuando el propofol estimula el impulso inhibitorio, este impulso inhibe otras neuronas inhibidoras, y el resultado es un aumento general de la actividad cerebral". Los investigadores sospechan que otros fármacos anestésicos, que actúan sobre diferentes tipos de neuronas y receptores, pueden converger en el mismo efecto a través de diferentes mecanismos, una posibilidad que ahora están explorando. Si esto resulta ser cierto, podría ser útil para los esfuerzos en curso de los investigadores para desarrollar formas de controlar con mayor precisión el nivel de anestesia que experimenta un paciente. Estos sistemas, en los que Miller está trabajando con Emery Brown, profesor de Ingeniería Médica Edward Hood Taplin en el MIT, funcionan midiendo la dinámica del cerebro y luego ajustando las dosis de medicamentos en consecuencia, en tiempo real. "Si encuentra mecanismos comunes en funcionamiento entre diferentes anestésicos, puede hacer que todos sean más seguros ajustando algunas perillas, en lugar de tener que desarrollar protocolos de seguridad para todos los diferentes anestésicos uno a la vez", dice Miller. "No quieres un sistema diferente para cada anestésico que van a usar en el quirófano. Quieres uno que lo haga todo". Los investigadores también planean aplicar su técnica para medir la estabilidad dinámica a otros estados cerebrales, incluidos los trastornos neuropsiquiátricos. "Este método es bastante poderoso, y creo que va a ser muy emocionante aplicarlo a diferentes estados cerebrales, diferentes tipos de anestésicos y también otras afecciones neuropsiquiátricas como la depresión y la esquizofrenia", dice Fiete. La investigación fue financiada por la Oficina de Investigación Naval, el Instituto Nacional de Salud Mental, el Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares, la Dirección de Ciencias de la Computación e Ingeniería de la Fundación Nacional de Ciencias, el Centro Simons para el Cerebro Social, la Colaboración Simons en el Cerebro Global, la Fundación JPB, el Instituto McGovern, y el Instituto Picower.